这是罗氏高管发的一本小册子ღღ，这本书浅显易懂ღღ，但又专业十足ღღ。通俗易懂描述临床试验从发现ღღ，到筛选ღღ，到选择剂量ღღ，到适应症ღღ，到上市的过程ღღ。讲述研究设计的一些浅显概念ღღ。尽管书中很多地方所用术语和FDA指南中有所不同ღღ，但核心思想谈不上有什么错误ღღ，可以负责任的说ღღ，如果读懂这些ღღ，即便这些内容错误ღღ，也足够让你很专业ღღ。

　　欢迎阅读“了解临床试验”手册 - 帮助您了解临床试验及其分析的关键概念和术语的资源ღღ。本指南专门针对癌症ღღ，但其中解释的概念和术语可应用于其他疾病领域ღღ。

　　在实验室确定的每5,000个关于癌症的分子中ღღ，将有约250个进入临床前试验ღღ。在这250个分子中ღღ，只有不超过10个会进入临床试验中进行检测ღღ，平均只有一个会被监管部门批准ღღ。从研究阶段（实验室）到诊疗机构应用新治疗过程阶段估计需要10-13年ღღ。

　　一旦在实验室中鉴定出候选分子（化合物）ღღ，就会对其进行严格的临床前测试（在实验室和/或动物中）以评估其化学ღღ，生物学和毒理学性质（其有多么有害）ღღ。（译者注ღღ：在原始化合物库中ღღ，使用某些手段对化合物最终成药可能性进行评估ღღ，并进行排序ღღ，接着按照序列ღღ，使用临床前试验手段对化合物再次进行评估ღღ，然后进入临床阶段这是纵向ღღ；在横向方向上会对化合物的药效ღღ、药代ღღ、毒理新利娱乐在线ღღ、合成费用和创新性上进行探索ღღ；这其中的每一个节点都是一门学科ღღ！）

　　如果临床前研究的结果是肯定的ღღ，那么该化合物可以进入临床试验计划ღღ：这涉及几个“阶段”的研究ღღ，通常从健康志愿者的小型研究开始ღღ，逐步进行到在病人中评估药物ღღ。在每个阶段ღღ，只有符合严格的安全性和有效性标准的化合物才能进入下一阶段ღღ。

　　当临床试验结果表明所研究的化合物安全有效时ღღ，公司向管理部门申请销售许可（销售许可ღღ，并在日常医疗实践中使用该药）ღღ。这种情况通常发生在成功的III期研究之后ღღ，但是可能会发生在几乎没有治疗选择的疾病中ღღ，有时被描述为“高度医疗需求”ღღ。

　　最后ღღ，如果上市许可被批准ღღ，医生则可按照规定提供新的治疗方法新利娱乐在线ღღ。关于给予治疗的许可有严格的规定 - 制药公司的产品只能推广用于治疗许可证或说明书中描述的疾病（适应症）ღღ。

　　临床试验探讨了一种治疗方法在人体内的反应ღღ，旨在确保药物在获得监管机构许可之前可以耐受且有效ღღ，并可供医生使用ღღ。研究的主要目标或终点（即试验最重要的结果）ღღ，参与的患者人数以及研究设计的具体情况各不相同ღღ。然而ღღ，所有的临床研究需要符合一套严格的标准来保护患者ღღ，确保对药物进行严格的评估ღღ。

　　临床试验设计与许多参数有关ღღ，以使产生的结果有意义ღღ。这些参数包括待研究的患者群体ღღ，待研究的治疗ღღ，终点和进行试验的方法（例如随机与非随机）ღღ。

　　如果患者被纳入试验ღღ，则必须符合特定标准ღღ。常见的进入标准包括ღღ：具有某种类型的癌症ღღ，具有特定的治疗史ღღ，并处于特定的年龄组ღღ。入选标准有助于确保试验人群尽可能相似（就基本概况ღღ，疾病类型和阶段而言）ღღ，从而尽可能将产生的任何治疗效果的结果与正在研究的治疗药物联系起来而不是其他因素ღღ。

　　在对照试验中——大多数III期试验和一些II期试验属于这一类——将正在研究的药物或方案与对照进行比较ღღ。对照可以是被称为安慰剂的医学上无效的治疗（如果对正在研究的疾病没有有效的治疗方法）ღღ，也可以是标准治疗- 在试验设计时被广泛使用和认为有效ღღ。尽管安慰剂有时在临床试验中被用作对照ღღ，但在癌症试验中很少使用安慰剂ღღ，这种方法可能存在道德问题ღღ。值得注意的是ღღ，由于一些临床试验需要数月甚至数年的时间才能完成ღღ，因此在试验结果报告的时候ღღ，标准治疗可能不再被广泛使用ღღ。

　　临床试验的目的是测量关键结果或终点ღღ，并测试特定疾病治疗方法的临床疗效和耐受性ღღ。试验通常会指定一个主要终点ღღ。这是该试验最重要的终点ღღ，如果符合ღღ，则意味着试验和治疗的积极结果ღღ。

　　临床试验方案为研究行为提供了设计ღღ，并预先列出了研究的终点ღღ。以及关于如何以及何时测量和评估研究终点有明确的指导ღღ。

　　主要终点通常评估治疗效果（干预或药物重现预期效果的能力）ღღ。试验也可以定义一个或多个次要终点ღღ。这些通常包括次要功效测量（设计用于评估药物在控制疾病中的临床有效性的额外评估）和安全终点（设计用于测量在研究期间的治疗的耐受性和安全性）ღღ。

　　当试验人群ღღ，治疗和终点被确定和定义时ღღ，试验设计尚未完成ღღ。在III期和一些II期临床试验中ღღ，患者人群可以随机分配（随机分配接受一种或另一种正在研究的替代治疗方法）并分层（除了治疗以外的其他因素进行分层ღღ，通常要确保相同的数字 具有影响预后或干预反应特征的参与者将分配给每个对照组）ღღ。临床研究的黄金标准是科学严谨ღღ，随机ღღ，对照良好的试验ღღ。

　　在确诊后确定的一段时间内存活的患者百分比ღღ，或者在治疗研究中ღღ，在治疗开始后的确定时间存活的患者百分比ღღ。OS通常被报告为五年存活率ღღ，即在诊断或治疗五年后存活的患者的百分比ღღ。诊断不同疾病后报告的OS率可能有所不同ღღ，因为一些癌症的前景（存活率）比其他人好ღღ。治疗对OS的影响应该相对于给定癌症的背景或预期的OS来看待ღღ。

　　然而ღღ，在评估早期治疗方案时ღღ，测量OS可能是有问题的（治疗方案是患者经历的一系列治疗方法ღღ，例如一线方案是用于靶向肿瘤的初始治疗方案ღღ，一线方案不起作用接下来是二线方案治疗）ღღ。这是因为OS的测量经常受到后期治疗方法的影响ღღ，使得难以确定一线治疗对OS的真实效果ღღ。

　　疾病进展通常是有症状和不舒服的ღღ，所以推迟疾病进展对患者是非常有意义的ღღ，并且是医生和护士的重要目标ღღ。

　　如果药物变得无效ღღ，患者可以转换到另一种疗法（交叉）或采取额外的治疗ღღ。与其他一些终点（例如OS）不同ღღ，PFS不受这种交叉疗法或随后的治疗方式的影响（后一种治疗方法通常与前一种治疗方法不同）ღღ，因为它只适用于疾病恶化ღღ。

　　生活质量（QoL）临床试验可以评估治疗对患者的幸福感和日常生活能力的影响没我的允许不准尿一滴尿作文ღღ。这些都是使用生活质量工具（问卷和量表）来衡量的ღღ，这些工具已经被开发用于评估特定癌症诊断受到影响的生活质量的特定方面ღღ。

　　现在一些试验包括患者报告的结果（PRO）作为衡量生活质量的方法之一ღღ。这些措施对患者尤为重要ღღ，因为这些措施显示了治疗对日常生活的影响ღღ。

　　缓解疾病进展速率测量肿瘤的大小ღღ，通常使用扫描或X射线ღღ。它表明肿瘤是否对治疗有反应 - 如果肿瘤大小缩小ღღ，则认为已经有“反应”ღღ。有不同的方法来确定缓解率ღღ，国际上认可的RECIST（实体瘤疗效评价标准）指南经常用于临床试验ღღ。

　　所有疾病的临床证据消失ღღ。这通常意味着使用医学成像技术（扫描仪/放射学测试）和/或通过对病理样本和样本（组织ღღ，活组织检查ღღ，血液等）等的测量手段检测发现肿瘤消失ღღ。

　　所有可检测肿瘤的大小减少30％或25％ღღ。这些“减少”或“增加”被认为是“稳定的疾病”的原因是因为没有治疗ღღ，可能预期许多现有的肿瘤会继续增长或扩散ღღ，而不是减小或增长速度低于预期ღღ。

　　进行性疾病（PD）自既往测量以来ღღ，患者或肿瘤大小增加≥25％的患者比例ღღ。不同于CRღღ，PR或SDღღ，PD表明癌症正在前进ღღ，而不是减轻或稳定没我的允许不准尿一滴尿作文ღღ。

　　在某些癌症类型中ღღ，ORR尤其重要ღღ，特别是那些引起损伤性损伤的癌症ღღ。基底细胞癌ღღ，其中可以使用广泛的手术来去除损伤ღღ。

　　确诊部分缓解（PR）ღღ，完全缓解（CR）或稳定疾病（SD）的时间ღღ，直至治疗后疾病进展（疾病进展或PD）ღღ。

　　衡量患有癌症诊断的患者在治疗之前ღღ，期间或之后是否能在日常生活中执行日常工作的程度ღღ。具体的数字PS量表指示疾病引起的残疾水平ღღ，和/或症状的严重程度ღღ。两个主要的标准是ღღ：东部肿瘤协作组（ECOG）将患者的表现状态定义为从零到五ღღ，其中零是完全活跃的ღღ，五是死的ღღ。如果一个人只能有限的自我照顾ღღ，或者被限制在睡觉或睡觉的时间超过50％的清醒时间ღღ，那么他就是三ღღ。

　　从100％（无症状）到0％（死亡）评估癌症相关症状和残疾程度的严重程度ღღ。50％的评价表明ღღ，患者需要大量的帮助和频繁的医疗护理ღღ。

　　预计癌症治疗可能会影响PS评分 - 如果疾病负担降低ღღ，或治疗副作用影响患者执行普通任务的能力ღღ，则积极治疗ღღ。

　　TTP是从随机化到肿瘤进展的时间ღღ，不包括死亡ღღ。这与从随机化到肿瘤进展或死亡的时间PFS不同ღღ。

　　治疗后的时间长度ღღ，患者在疾病最初治疗的部位（即没有出现新转移的时间- 身体不同部位没有疾病迹象 - 一种疾病从一个器官或一部分传播身体到另一个不相邻的器官或部分ღღ。）

　　在辅助治疗之后ღღ，患者居住（或幸存）的时间而没有侵袭性疾病的复发（除了主要的治疗形式ღღ，例如除了手术之外还给予化疗的治疗ღღ，旨在通过摧毁可能的剩余癌症来延迟或预防复发性疾病细胞）ღღ。

　　PK是研究药物进入人体后发生了什么ღღ。特别是一段时间内血液中药物的浓度ღღ。当试验比较相同的分子时ღღ，主要使用药代动力学终点ღღ，并试图确定药物靶向的主要医疗条件最有效的剂量ღღ。

　　Ctrough是给定给药间隔期间的最小血清药物浓度ღღ。就剂量而言ღღ，当药物达到Ctrough水平时ღღ，这表明何时需要下一剂药物 - 因此从给药到Ctrough的时间与给定药物的给药频率相关ღღ。

　　桥接研究测试药物在不同亚组患者或药物递送方法中的药代动力学是否有差异ღღ。例如ღღ，桥接研究可以用来比较体重指数（BMI）差异很大的人群ღღ，以确定是否应该按体重调整剂量ღღ。

　　当治疗被描述为安全时ღღ，并不意味着不存在与其使用相关的潜在风险ღღ，只是认为治疗对患者的好处被认为超过了潜在的风险ღღ。AE是任何不利的ღღ，意外的症状ღღ，迹象（例如异常的实验室发现）或与使用治疗相关的疾病ღღ。AE可以根据其严重程度进行分级ღღ：

　　了解关键的统计概念在研究的对照组和治疗组中ღღ，达到给定终点的平均患者数量只能说明治疗效果ღღ。重要的是要确定治疗组之间的差异是否具有统计学显着性（差异反映的是模式而不仅仅是机会）ღღ，因此可以为患者带来真正的益处ღღ。

　　统计分析测量和评估来自研究的数据ღღ，以试图提供治疗有效性的可靠测量ღღ，治疗之间的差异显示某些事件（疾病的体征ღღ，症状或因素）的风险的相关变化的可能性并给出在数学上精确测量治疗的有效性和益处ღღ。

　　组间差异的数学测度; 如果在一个治疗组中观察到的值（例如达到CR的人数）与另一个治疗组相比的差异大于单独偶然发生的情况ღღ，那么认为其具有统计学意义ღღ。

　　p值是偶然获得统计结果的可能性ღღ，假定被调查的治疗之间没有差异ღღ。p值越低ღღ，结果发生机会的可能性越小ღღ，结果可能更多地归因于被测试的药物ღღ。

　　被认为是显着的p值可以变化ღღ，但通常设定为0.05ღღ。p值为0.05意味着结果偶然发生的可能性只有5％ - 因此ღღ，结果是由于治疗效果的真实差异而不是单独的机会ღღ。

　　P值是观察到的差异偶然发生的概率ღღ。小于0.05的p值表示统计显着性ღღ，即事件偶然发生的概率小于5％

　　是一组数字中的中间值ღღ，当它们从小到大排列时ღღ，例如5,7,9,10,13,18,23的中位数为10.在临床试验中没我的允许不准尿一滴尿作文ღღ，当50％的患者经历事件（例如死亡或复发）时达到中位数ღღ。通常用一个小的“m”来表示终点的中间数字ღღ，例如mPFS（中位无进展生存期）ღღ。重要的是要记住ღღ，以中位数值存活可能并不总是能提供最准确的治疗效果图ღღ。例如ღღ，如果51％的患者获得的治疗时间仅为2个月或更少新利娱乐在线ღღ，而49％的患者获得10个月或更长的时间ღღ，那么中位生存时间实际上可以计算为不到两个月ღღ，这并不是真实的反映的好处ღღ。同样ღღ，如果一个试验例如有800个病人ღღ，一旦达到400个终点ღღ，就会达到中位数（例如ღღ，经历了一个特定事件）ღღ。但其他400可能会做得更好ღღ，而中值不会反映这一点ღღ。

　　另一种平均—算术平均--通常在医学之外使用, 但很少用于临床试验, 因为病人的疾病表现方式有很大的差异ღღ。

　　算术平均值是通过加和一组数字(例如, 一组结果) 并除以数字的个数来计算的平均数ღღ。5ღღ，7, 9ღღ，10ღღ，13ღღ，18ღღ，23的平均是12.1ღღ。

　　在下面的例子中ღღ，OS为0.73的HR表示与药物B相比ღღ，用药物A治疗组的进展或死亡风险降低27％ღღ。其计算如下ღღ：-1-0.73（HR） x 100 = 27％的风险降低ღღ。

　　重要的是ღღ，与中位数不同ღღ，危险比考虑了整个试验期间事件的差异ღღ，而不是在试验的特定时间点或试验结束时的事件差异ღღ，因此更好地预测了治疗的实际效果在整个患者人群中ღღ。该方法具有使用所有可用信息的优点ღღ，包括因任何原因未完成试验的患者新利娱乐在线ღღ。因此ღღ，当描述端点事件的风险相对于时间不恒定时ღღ，HR是最有用的ღღ。

　　CI百分比表示结果将落入由指定的较低和较高“置信界限”ღღ，例如ღღ，95％可信区间为0.65（较低） - 0.80（上限）的HR结果意味着有95％的确定性ღღ，在相同的研究条件下ღღ，相同人群的HR结果将在0.65和0.80之间ღღ。这个范围如何窄或宽可以提供关于结果精度的有价值的信息ღღ。狭窄的CI意味着高精度ღღ，宽的CI意味着低精度ღღ。

　　ARR是在治疗组中发生事件的次数（例如新利娱乐在线ღღ，已经发展的患者的百分比）与对照组中发生事件的次数之间的绝对差异ღღ。例如ღღ，在一项研究中ღღ，用药物A治疗的患者中有10％进展ღღ，用药物B治疗的患者中有15％进展ღღ，与药物B相比ღღ，药物A的疾病进展有5％的ARRღღ：ARR = 15％-10％ = 5％ღღ。

　　RRR看待不同治疗组患者之间的相同差异ღღ，但将风险的变化表示为一个比例ღღ，而不是绝对的差异ღღ。使用上面的例子ღღ，进展RRR与药物B相比降低了33％ღღ：RRR =（15-10）/ 15 = 5/15 = 33.3％ღღ。

　　NNT是一个统计数据ღღ，可以告诉患者实际需要接受特定治疗（或联合治疗）的患者数量ღღ，从而获得特定的终点获益ღღ。NNT是根据临床研究数据计算出来的ღღ，被认为是决定治疗是否有益于大量患者或只是少数患者给药的有用措施ღღ。NNT越低ღღ，治疗越有效没我的允许不准尿一滴尿作文ღღ。

　　治疗有效性的一个量度ღღ，OR是治疗组发生事件的几率ღღ，以对照组发生事件的几率的比例表示ღღ。OR越接近1ღღ，治疗干预和对照干预的效果差异就越小ღღ。如果OR大于（或小于）1ღღ，则治疗的效果比对照治疗的更大（或更小）ღღ。

　　统计学方法允许对研究中的所有数据进行分析并随时间进行检查ღღ，以发现简单中位数测量（在试验中的特定点处进行的测量）无法说明的治疗之间是否存在统计学显着性差异ღღ。使用正确的统计工具ღღ，可以对治疗效果进行准确测量ღღ，并考虑患者开始治疗时间的不同开始时间和长度ღღ。

　　这是表示总体生存或疗效的最常用的方法ღღ。治疗研究中的KM曲线显示总体存活率ღღ，曲线提供了一段时间的图表ღღ。他们将接受调查药物的患者与对照组患者进行比较ღღ，显示在一定时间内仍然存活的患者的百分比ღღ。它根据患者接受治疗的时间来计算这个百分比ღღ，而不是当他们进入研究时ღღ。

　　曲线的分离越大ღღ，所分析的端点中处理组之间的差别越大ღღ。如果KM曲线中所示的治疗组遵循相似的路径ღღ，则表明在被测量的终点中研究的组之间仅有少量差异ღღ。如果双组相遇ღღ，那就意味着在那个特定的时间点ღღ，在被测量的终点的研究的两个组之间没有区别ღღ。

　　此处显示的KM曲线是假设的ღღ，并不代表实际数据ღღ。此处显示的KM曲线是假设的ღღ，并不代表实际数据ღღ。

　　在一项研究中ღღ，有一些研究对一种治疗进行了研究ღღ，或者一项研究中的患者亚组可能对治疗有不同的反应ღღ，森林图（FP）是显示和比较不同组数据的一种方式ღღ。

　　FP是一种有用的方法ღღ，可以一目了然地观察一种治疗方法的好处或效果在整个研究中还是在不同亚组的患者中是一致的ღღ。数据集例如小组或研究通常显示为正方形ღღ。正方形的大小与该数据集的大小或重要性（重要性）成正比ღღ，并且每个框的任一侧的水平线表示置信区间ღღ。

　　该图显示了在一个特定的一组患者中ღღ，相对于另一种治疗ღღ，治疗是否提供了积极的结果ღღ，使用两列和表示治疗没有效果的划分的垂直线来显示ღღ。通常情况下ღღ，垂直线左侧的数据表明干预治疗比对照更有效ღღ，而落在无效（垂直）线右侧的数据表明ღღ，在该亚组或研究中ღღ，比较是比干预更有效ღღ。

　　在下面的例子中（见图9）ღღ，对一个研究中不同患者亚组的PFS风险比进行了说明ღღ。在落在垂直线左侧的患者亚组中ღღ，治疗A比治疗B更有效ღღ。然而ღღ，垂直线右侧的亚组意味着在那些患者亚组中ღღ，治疗B比治疗A更有效ღღ。

　　这种类型的图表分别反映每个患者ღღ，例如查看每位患者肿瘤的缓解率状况ღღ，无论是进展ღღ，稳定还是改善ღღ。在癌症研究中ღღ，瀑布图通常用于说明ORR数据ღღ。

　　研究的阶段表明药物或治疗在开发道路上有多远ღღ。例如ღღ，一大批病人的III期研究只能在早期调查结果令人鼓舞的情况下进行ღღ，通常会被用来支持执照申请ღღ。

　　主要终点是试验最重要的终点ღღ，通常用于评估疗效ღღ。了解终点与癌症类型的相关性及其对患者意味着什么对于了解任何研究的重要性非常重要没我的允许不准尿一滴尿作文ღღ。

　　了解研究比较组的重要性将有助于解释研究的重要性ღღ。例如ღღ，将调查治疗与标准治疗进行比较的研究比将调查治疗与疾病背景或安慰剂中未批准的治疗相比更为重要ღღ。

　　通常ღღ，参与研究的患者越多ღღ，结果就越显着ღღ。由于结果是从大量患者中获得的ღღ，因此减少了某些不寻常的患者对整体统计数据的反应的影响ღღ，因此结果更准确地反映了治疗将如何影响调查之外的一般患者人群ღღ。

　　p值有助于证明研究结果是偶然的可能性ღღ，而不是被测试的治疗之间的差异ღღ。小于0.05的p值是显着的ღღ，并且显示偶然发生结果的可能性低于5％ღღ。

　　术语表包括癌症临床试验出版物中的常用术语ღღ，包括期刊中的临床论文ღღ，新数据的国会报告以及宣布试验结果的新闻稿ღღ。

　　除了治疗的主要形式（例如除了手术之外的化学疗法）之外还给予治疗ღღ，其旨在通过破坏可能的剩余癌细胞来延迟或预防复发性疾病ღღ。

　　在一个设盲的临床试验中ღღ，患者不知道他们是否正在接受有活性的药物或其他治疗/安慰剂ღღ。当患者和研究者都不知道他们被分配到哪个组时ღღ，该研究是双盲的ღღ。设盲的试验是为了尽量避免偏见ღღ。

　　给予患者对照治疗（即安慰剂或目前接受的标准护理治疗）的随机试验的“组”（或患者组）ღღ。为了测定治疗效果ღღ，将治疗组（患者给予所研究的新药/药物的患者）的反应与对照组中观察到的反应进行比较ღღ。

　　终点在临床开始试验之前被设定和定义ღღ，终点描述并定义研究的目标ღღ。终点的例子（根据试验的类型和阶段而变化）包括总生存期ღღ，毒性新利娱乐在线ღღ，肿瘤反应新利娱乐在线ღღ，患者生存期或生活质量ღღ。

　　治疗的“线”描述了治疗癌症的顺序ღღ。一线治疗是用于靶向肿瘤的最初治疗ღღ。一线治疗无效或停止使用时ღღ，给予二线治疗ღღ。

　　一个临床研究的描述性术语ღღ，其中一组患者接受非活性物质或安慰剂ღღ，而被评估的药物则给予另一组ღღ：设计用于比较药物与“不”治疗的功效ღღ。安慰剂对照试验很少用于癌症治疗ღღ，新的治疗方法更可能与现有的标准治疗方案相比较ღღ。

　　在“现实世界”背景下进行的研究收集癌症数据ღღ，以及不同癌症治疗的效果ღღ，这些癌症治疗来自正在就诊并由自己的医生或医院接受治疗的患者群体（与临床试验相比ღღ，患者是专门招募参加研究与一个非常规定的一套规则）ღღ。

　　监管部门审查和评估临床研究数据ღღ，并负责确保新药在被批准用于患者之前对其预期用途是安全和有效的ღღ。如果提交成功ღღ，监管当局将授予上市许可（允许出售药物）ღღ。监管部门的例子包括美国的食品与药物管理局（FDA）和欧洲的欧洲药品管理局（EMA）ღღ。

　　分层是将患者分组的一种方法ღღ，当可能影响干预成功的因素已知时ღღ，用于随机试验中ღღ。例如ღღ，癌症从原始肿瘤部位扩散的参与者可以与没有扩散的癌症分开或分层ღღ，因为可能预期这些患者分别具有更晚期和更晚期的疾病ღღ，并且可能对治疗有不同的反应干预措施ღღ。

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